2018 年12 月6～8 日，由亚太肝脏研究学会（APASL）主办，中国肝炎防治基金会和中国国际科技交流中心承办的“2018年亚太肝脏研究学会自身免疫性肝病和肝脏免疫专题会议”在国家会议中心成功举行。来自欧美的100余位肝脏疾病领域的顶尖专家与国内1000余名肝病专家深入交流，着重从免疫学角度切入，探讨肝脏疾病的发病机制和新的治疗手段。中华医学会感染病学分会主任委员、亚太肝脏研究学会副理事长王贵强教授担任此次大会主席。

会上，中外专家分享了利用PD-1/PD-L1技术治疗肝癌的最新进展，探讨了利用免疫疗法治疗病毒性肝炎的最新技术与产品。其中，北京地坛医院副院长、亚太肝病诊疗技术联盟理事长成军教授分享了利用诺奖技术DNA Shuffling开发的免疫疗法药物“乐复能”治疗慢性乙肝的作用机制和疗效数据，以及其在肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域的巨大潜力，引起与会中外专家的广泛关注，奏响免疫疗法“中国好声音”。

成军教授表示“临床试验证实，乐复能治疗活动性（e抗原阳性）乙肝患者，3个月血清HBeAg转阴率达到30%，6个月达到40%，治疗6个月后停药3个月HBeAg转阴率达到50%，停药12个月后能追踪到的患者HBeAg转阴率达到78%。”这意味着乐复能的问世将打破HBeAg转阴率30%的“天花板”。成军教授称：“根据2018年《柳叶刀（Lancet）》杂志子刊公布的数据，中国乙肝的诊断率只有19%，抗病毒治疗率只有11%，约3200万乙肝病毒感染者有活动性炎症和疾病进展，应该立即开始合适的抗病毒治疗。”为实现世界卫生组织（WHO）提出的目标，即到2030年，乙肝病毒感染的诊断率提高到90%、适合抗病毒治疗的乙肝病毒感染者施行抗病毒治疗的治疗率提高到80%，国家卫健委医药卫生科技发展研究中心启动了“中国慢性病毒性肝炎真实世界长期随访研究”项目，乐复能为该项目指定用药。此项目由北京亚太肝病诊疗技术联盟牵头，目前第一期已筛选出100余家医院参与该项目。

令人振奋的是“乐复能”产品完全由杰华生物华人科学家团队自主开发，拥有全球知识产权。国家药典委员会将该通用名命名为“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”，从法规上确认了该药不属于现有2类抗乙肝药物。这是30多年来，世界范围内首次出现的第3类乙肝治疗药物。在蛋白质定向演化这条赛道上，中国人第一次领先于欧美生物医药巨头，实现了弯道超车。

炙手可热的免疫疗法— PD-1/PD-L1技术

近年来，以CAR-T、PD-1/PD-L1技术为代表的免疫疗法为癌症治疗领域带来突破性的进展，成为全球生物技术领域炙手可热的新宠。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯•艾利森（James P Allison）和京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），他们因在肿瘤免疫领域（PD-1 免疫治疗靶点）做出的贡献而获奖。

免疫系统是人类健康的卫士，由一个庞大的细胞、组织和器官组成，抵御任何对人体健康产生威胁的“敌人”。没有免疫系统，人体就暴露在数十亿细菌、病毒和毒素之下。人体免疫系统本身就带有杀灭癌细胞的功能，履行这一神圣使命的群体就是T细胞。这里将T细胞比喻为“国防军”，癌细胞就是遍布全身的“恐怖分子”。“恐怖分子”十分狡猾，为了避免受到“国防军”的攻击，在国防军内部买通了“奸细”，这个“奸细”就是PD-1（程序性死亡蛋白-1），但这个“奸细”单独无法完成任务他必须和搭档一起才能起到作用，这个搭档就是肿瘤细胞中的PD-L1。PD-1与PD-L1联合作用使得“国防军”无法对“恐怖分子”实施攻击，坐视“恐怖组织”发展壮大，最终一发不可收拾。因此无论针对PD-1还是PD-L1开发的抑制剂，只要抑制其中的一个，“国防军”对“恐怖分子”的攻击行动就可以自动进行。

由此可见，PD-1/PD-L1抑制剂并不是直接作用于癌细胞，而真正发挥作用的还是免疫系统本身，那么问题来了，如果免疫系统本身战斗力不强或根本没有战斗力，PD-1/PD-L1抑制剂就可能失效。也就是说PD-1/PD-L1抑制剂并不是对所有癌症患者均有效。但不可否认，PD-1/PD-L1抑制技术对于癌症治疗领域来说是一个伟大的突破，詹姆斯•艾利森和本庶佑因此获得诺贝尔奖实至名归。

独辟蹊径的蛋白质定向演化技术— DNA Shuffling

除了免疫疗法和诺贝尔医学奖外，同时引起巨大关注的还有今年的诺贝尔化学奖，此次化学奖授予美国的弗拉西斯·阿诺德（Frances H. Arnold）、乔治·史密斯（George P. Smith）与英国的格雷格·温特（Gregory P. Winter），以表彰他们利用DNA Shuffling技术在蛋白质定向演化方面做出的贡献,奖励他们将该技术成功在化工领域应用，通过定向演化改造获得功效更高的蛋白质催化酶。

然而，DNA Shuffling技术在定向进化、改造生物蛋白质、创造更好的生物药物领域，具有更大的商业及应用价值。俗话说，蛋白质就是生命，改造蛋白，就是改造生命。在免疫治疗领域， 相较于PD-1/PD-L1靶点技术针对的是PD-1/PD-L1检查点， DNA Shuffling技术可以全面提升人体蛋白质活性，增强免疫系统功能，如将DNA Shuffling技术用于免疫系统，定向进化免疫功能起重要作用蛋白质分子，则等于直接提升“国防军”的战斗力和武器装备，其应用的领域更加广泛，作用更加直接。人类凭借此技术可以随意创造好的蛋白质，不仅有机会扮演上帝的角色，而且可以获得新的免疫治疗蛋白药物。

使用DNA Shuffling技术，进行蛋白质的定向演化，要在浩瀚如大海的新基因库中，选择找到功能完全进化的全新蛋白质，并顺利走完实验室研究、临床试验、新药申报，最终实现产品商业化，完成产业链闭环可谓难上加难。 DNA Shuffling技术的开创者并非此次获得诺贝尔奖的三位科学家，而是一个叫威廉•施特默尔（Willem P.C.Stemmer）的人。1997年，威廉•施特默尔与ALZA公司创始人Alejandro Zaffaroni共同创建了Maxygen公司，利用蛋白质定向演化技术开展研发蛋白质改造的外包业务，涵盖农业、化工、生物医药等多个领域。

因为掌握DNA Shuffling技术秘诀，Maxygen在没有任何改造蛋白质成功记录支持的情况下，市值已达到数十亿美金。尽管威廉•施特默尔有领先的初始技术，但不同于改造工业用酶，改造用于人体的蛋白质难度太大。Maxygen最终在生物医药领域并没有突破性的进展，其所有利用DNA Shuffling技术开发的创新药均以失败告终。

虽然在整个药业产业，包括生物制药产业的“面”上，中国落后了许多，但是在DNA Shuffling技术这个“点”上，杰华生物却异军突起，在蛋白质定向演化领域取得了突破，全球首次利用DNA Shuffling定向进化技术开发出蛋白质生物新药——“乐复能”。

据专家称，基于乐复能特殊的作用机制和免疫调节功能，很可能作为口服核苷类药物和干扰素以外的第三类抗乙肝药，列入慢性乙肝治疗指南。